吴昌硕出生在浙江安吉一个风景清幽的山村里，十几岁在私塾里念书时爱好刻印，书包里经常带着刻印工具，一有空就拿出来磨石奏刀。塾师怕他耽误功课总加以阻止，但他还是背着老师痴迷于刻印。吴昌硕的父亲也爱刻印，见此情况就加以鼓励指导，从此他对篆刻的爱好真可说是到了废寝忘食的地步。

    吴昌硕幼时学习刻印，因为家境贫苦，困难很多。买不起石章，有时只能以砖头、瓦片等代用，偶尔弄到几方石章就视同珍宝，反复磨刻，直到剩下薄薄的一片。

    没有印床，吴昌硕就用手握石奏刀。一次不小心刻伤了左手无名指，伤口很深流血不止，疼痛难忍。但他为了学艺，并不因此而放松刻印。后来伤口虽然结了痂，指甲却从此脱落不再重生，成了他勤学苦练的纪念。

    30多岁时，他始以作篆籀的笔法绘画，苦无师承，后经友人高邕之介绍，求教于任伯年。伯年要他作一幅画看看。他说："我还没有学过，怎么能画呢？"伯年道："你爱怎么画就怎么画，随便画上几笔就是了。"于是他随意画了几笔，伯年看他落笔用墨浑厚挺拔，不同凡响，不禁拍案叫绝，说道："你将来在绘画上一定会成名。"吴听了很诧异，还以为跟他开玩笑。伯年却严肃地说："即使现在看起来，你的笔墨就已经胜过我了。"此后两人成了挚交。

    吴昌硕毕生从事艺术研究和创作，专心致志，数十年如一日。晚年，他在艺术创造等方面虽都有很高深的造诣，但他不仅绝不骄矜，反而比先前更加谦虚。他时常对人说："我学画太迟，根柢不深，天资也不高，仅仅做到了多看、多画而已。"又说："学画未精书更劣，似雪苔纸拼涂鸦。"

    他自奉俭约，待人却一点也不吝啬，乐于助人。居苏州时，有一次，从友人家里回来，途中遇雨，在一个废园中避雨，遇到一个卖豆浆的人在一起，交谈之下，卖豆浆者知道他是一位画家，就要求他为自己作一幅画，他慨然允诺。过了几天，卖豆浆者到他寓所里取画，他果然早已认真地为他绘了一幅，并且题一首诗，叙述这次邂逅经过，以作纪念。

    一次，吴昌硕的老友朱砚涛在酒宴之后，拿出一方白芙蓉佳石求他当众治印纪念。可是吴昌硕没有带刻刀，不知哪一位灵机一动，取来一枚大铁钉要老先生试试，只见吴昌硕一思索，便挥"刀"刻了起来，顷刻之间就刻成了一方不同寻常的佳作，接着又用剪刀在印刻下几行苍劲的边款文字，在座的客人无不赞叹吴昌硕炉火纯青的艺术功力。

    吴昌硕对贫苦的青年艺人很乐于掖助。他认识了一个青年，在一家药铺里当学徒。这个年轻人爱好刻印而苦于所见不广、又无人指点。看了他的篆刻作品，吴昌硕觉得很有才华，便授以刻印要诀、并且把他介绍到老友沈石友家住了几年，所见既广、艺事也就大进。经过长时期的刻苦钻研，终于成为一位知名的篆刻家。他就是别号泥道人的赵石农。

    当时，各地有志于艺术的青年，辗转托人介绍，前来执卷问学的日多。他忆及自己早年学艺的艰难，只要他们有一定的天才和毅力，他就欣然地加以启迪，不辞劳瘁。他的及门弟子很多，其中造诣尤为突出的在早期应推陈师曾，晚期要数王个簃。

    1927年11月6日，吴昌硕突患中风，在沪寓谢世，享年84岁。1933年11月，迁葬于浙江余杭县塘栖附近超山报慈寺西侧山麓，墓地坐落于宋梅亭畔。墓门石柱上刻有沈淇泉所撰联语：

    其人为金石大家，沉酣到三代鼎彝，两京碑碣

    此地傍玉潜故宅，环抱有几重山色，十里梅花