翁同龢立朝四十多年中，曾两次被任命为军机大臣，在总理衙门大臣上行走，多次奉旨参与军国政要。

    1876年，沙俄武力强占我国伊犁不还，他奉旨参加会商中俄伊犁问题交涉，支持左宗棠出兵新疆，武力收回伊犁。伊犁收复后，他建言新疆屯田，实行寓兵于农。此举解决了西征军饷，减轻内地各省负担。1879年，日本吞并琉球。在中日琉球问题交涉中，他力主存"球祀"，反对日本吞并琉球。1883年，法国侵略越南，他与另一名军机大臣李鸿藻力主重兵出关，抗击法国侵略，并力主援助刘永福黑旗军的抗法斗争。

    1887年因黄河决口，翁同龢代表户部经奏准将《海防事例》改为《郑工事例》，光绪帝谕令各省两年内不得向外洋购买新式船舰。但两年后《海防事例》恢复，直到甲午战争前，五年间李鸿章和总理海军衙门并未向朝廷奏请购置新式船炮。后来甲午海军战败，李鸿章及其亲信僚属为了推卸战败罪责，竟然以此诿过翁同龢，说翁同龢对李鸿章"迫战"，利用户部尚书职权，在经费上卡扣李鸿章所致。

    1894年，日本一手挑起侵略朝鲜与中国的"甲午战争"。他坚决主战，支持光绪帝武力抗击日本侵略的主张。呼吁慈禧太后停止六旬万寿庆典活动，移祝寿费为战费，并一再拒绝内务府要求增拨庆典经费，由是为慈禧太后所愤懑。未等战争结束，慈禧太后就下令裁撤书房，对他进行打击报复。日军进攻台湾后，他不顾孙毓汶等人的阻挠反对，拨部款银五十万两，接济台湾军民的抗日战争，为反侵略战争尽了自己最大的努力。

    翁同龢在办理对外交涉过程中，深感王朝统治危机空前严重。他不顾中央一品大员和帝师的高贵身份，多次前往粤东会馆和南海会馆访问康、梁，同他们商讨维新变法事宜。又上书光绪帝力荐康有为才堪大用。光绪帝对康有为从此"倾心向用矣"。1898年5月，光绪帝决心变法。翁同龢代光绪帝草拟了宣布变法的"国是诏"和开办京师大学堂的谕旨。6月11日，光绪帝正式颁布"国是诏"，酝酿已久的维新变法终于轰轰烈烈地开展起来。

    就在"国是诏"颁布的第四天，慈禧太后强令光绪帝下令将翁同龢开缺回籍。9月，慈禧太后发动政变，推翻新政。幽禁光绪帝于瀛台。诛杀谭嗣同等变法"六君子"，通令缉拿康、梁等人。在围剿维新派的过程中，慈禧一伙也未放过翁同龢，下令将他革职，永不叙用，并交地方官严加管束。他在贫病、惊恐中在籍生活了七年，于1904年7月去世，享年75岁。