隆武、鲁王两个南明政权先后灭亡以后，两广地区的明朝官员瞿式耜（ｓì）等人拥立桂王朱由榔在广东肇庆即位，年号永历，所以历史上称他永历帝。
    面对清军的大举南下，永历政权内部的一些大臣，如大学士瞿式耜、督师何腾蛟，积极主张联合农民军共同抗清，发愤图强。公元1647年11月，何腾蛟联合李自成大顺军的余部，在广西全州大胜清军；瞿式耜也在桂林两次击退了清军的进攻。一时间，南明军威名远扬，湖南、广东、广西、江西、四川、云南和贵州都纷纷归属于永历政权。可是，由于永历政权内部的不团结，1649年，湖南就被清军占领，何腾蛟在湘潭被俘就义；瞿式耜也在桂林城失守后被清军杀害。
    瞿式耜殉国后，永历朝廷在李定国扶持下，又坚持了好多年的抗清战争。
    李定国是陕西延安人，十岁参加农民军，机灵勇敢，被张献忠收为养子。成人后，骁勇善战，被称为“万人敌”。张献忠建立大西国，封李定国为平西将军。
    张献忠的养子还有孙可望、刘文秀、艾能奇，都受封为将军。张献忠临死，将五六万大军交给孙可望、李定国率领，嘱咐他们要联合明朝，不要投降清军。养子中，孙可望年纪最大，李定国骁勇称第一。孙可望有个人野心，忌妒李定国的名望，处处找机会打击他。李定国始终以团结对敌的大局为重，尽量忍让。
    孙可望把永历帝接到贵州，却把联合抗清的大臣抛到脑后，只想着牢牢控制住永历帝，实现他割据西南、独霸一方的野心。
    这时，李定国却在云南训练军队，招兵买马，从缅甸采购大象，组成象军。他还减轻赋税，促进生产，保证了军队的供给，使军力强大起来。公元１６５２年，李定国开始对清军发起进攻，北路军攻四川，李定国自带的东路军攻湖南。行前，李定国申明军纪：不杀人，不放火，不奸淫，不杀耕牛，不抢财物。他的军队作战勇敢，纪律严明，受到百姓欢迎，打了不少胜仗。
    打下湖南沅州（今湖南芷江）和靖州（今湖南邵阳）后，李定国侦察到桂林的清军防守空虚，决定分三路进攻桂林。后来因情况变化，他当机立断，集中兵力，突袭桂林。
    桂林的清军主帅是定南王孔有德。听说李定国大军来袭，急忙点起军队，离开桂林，争抢战略要地严关。
    农历七月初一，明清两军在严关交战，杀得难分难解。突然，大雨如注，雷电交加，李定国的象军一冲而上。清军战马听到大象的吼声，吓得乱蹦乱跑，自相践踏，阵势大乱；李军士兵奋勇砍杀，清军尸横遍野，大败而逃。
    孔有德狼狈地逃回桂林城。李定国率军跟踪追到，日夜不停地围攻。孔有德亲上城头指挥。李军将士冒着雨点一样密的箭，一浪又一浪地攻城，终于打下了桂林。孔有德额头中箭，奔回王府。他彻底绝望了，便跳进熊熊烈火中自焚而死。
    李定国一鼓作气，又攻克柳州、梧州、衡阳、长沙，一直到江西吉安。
    清廷受到很大震动，派出亲王尼堪，率领精锐十万，气势汹汹，向长沙杀来。为避开清军锐气，李定国主动撤到衡阳。双方血战了四昼夜，李定国下令假装打败后撤，尼堪跟踪追击，进入李定国事先设下的埋伏圈，被围住砍杀，全军覆没，尼堪也被杀死。一连杀死两个亲王，消灭几十万清军，是明清两军开战以来，明军最辉煌的一次胜利。李定国信心倍增，甚至制定了进军南京的作战计划。
    李定国打下桂林后，桂林曾宴请南明大臣，他说：“南宋文天祥、陆秀夫杀身成仁，浩气固然照耀千秋，但我辈报效国家，却不希望这样的局面发生啊！”
    但是，孙可望却非常忌妒李定国的节节胜利和威望，他邀请李定国去沅州议事，企图陷害他。幸好有人密报，李定国才没遭毒手。为避免冲突，李定国南下两广。但他在两广的作战并不顺利。与此同时，孙可望调派他的军队到湖南进攻清军，想抢个大功，却遭到大败，连李定国光复的许多城市都丢了。
    李定国始终希望与孙可望和解，共同抗清。公元１６５７年，他派人去贵阳讲和，还将孙可望的家属送去。但孙可望依仗兵力众多，直接向李定国发起进攻。可是，到了阵前，他的许多将领都倒向李定国。孙可望只带着二十几个亲信，逃到长沙，投降了清军。
    孙可望的叛乱，严重削弱了永历朝廷的军事力量。第二年，清军兵分三路，向云南、贵州发起进攻。明朝叛臣吴三桂与洪承畴都参加了进攻。清军占领贵阳、重庆后，直逼云南。李定国计划将有生力量转移到湖南、广西交界地区，积蓄力量，伺机反攻，或者南下与郑成功联络。但永历帝左右的一批小人，却带着他逃往缅甸，苟延残喘。
    李定国在腾冲东面、怒江西面二十里的磨盘山，设下埋伏，阻击清军。由于叛徒的告密，虽然消灭了部分清军，暂时阻止了追击，自己也遭到重大损失。
    李定国曾多次派人去缅甸寻找永历，希望接他回来，但都没有结果。公元１６６１年，吴三桂带着大军进入缅甸，逼缅甸国王交出永历帝。他把永历帝押回昆明后，马上绞死了他。最后一个南明政权到此结束。
公元１６６２年农历六月，李定国病重，在云南勐腊逝世。临终前，他对众人叮嘱说：“宁愿死在荒郊野外，也不要投降清朝！”