公元221年4月，刘备在成都称帝之后，借口为关羽报仇，不听群臣劝阻，决定大举攻吴，企图夺回荆州。这年7月，刘备率领军队几十万人，发动了对东吴的大规模战争。当时，吴、蜀国界已向西移到巫山附近，长江三峡是吴蜀间的主要通道。刘备派将军吴班、冯习率4万余人为前锋，夺取峡口，攻入吴境，一直打到秭归。大敌当前，吴王命陆逊为大都督，统率5万人马，抗拒蜀军。次年正月，蜀国吴班、陈式的水军占领彝陵(今湖北宜昌东南)，屯兵长江两岸。2月，刘备率主力进至琥亭，设立了大本营。   
    战争开始之时，吴国的将领都主张立即迎战。陆逊从主力、士气、地形等方面的情况加以分析，认为刘备居高守险、锐气正盛，应当避其锋芒，等待机会破敌。陆逊通过大胆的战略退却，占据有利于己、不利于敌的夷道(今湖北宜都西，在长江南岸)后，停止退却，转入防御，阻止蜀军前进。这样，吴军完全退出了高山地带，把兵力难以展开的五六百公里长的崇山峻岭让给了蜀军。   
    蜀军深入吴境五六百公里，从建平(今四川巫山)到陵设置了几十个军营。为了迅速同吴军决战，刘备天天派人到阵前辱骂挑战，陆逊均置之不理。从正月到六月，陆逊任刘备百般挑逗，都坚守不出，随着时间的流逝，刘备部队补给困难，士气逐渐下降。特别是江南夏天，暑气逼人，蜀军将士个个叫苦连天，斗志迅速涣散。刘备无可奈何，只得将水军移到陆地，设置军营屯兵。交战之初，陆逊主要顾虑蜀军水陆并进。现在蜀军舍舟登岸，处处设营，兵力分散，部队疲劳，士气沮丧，所以他认为反攻的条件已经成熟。在反攻前，他先派出小部兵力进行试探性进攻，找到了火攻蜀军的办法。然后，乘夜顺风放火，蜀军大乱，陆逊乘势发起反攻，迅速攻破蜀军40余座营寨。蜀军土崩瓦解，死伤无数。刘备乘夜逃到白帝城，羞怒交加，一病不起。   
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