隆安元年(397)，京口守将王恭、江陵守将殷仲堪因不满司马道子，愤然举兵对抗朝廷，桓玄、庾楷等人也纷纷响应。面对四路大军，司马道子不知所措，索性把政权全部交给儿子司马元显。司马元显比较聪明，虽然通过策反利诱、借刀杀人、以敌制敌等方法除掉了王恭和殷仲堪两大势力，而桓玄却乘机占据了江陵，进而控制了东晋三分之二的领土。桓玄是一个野心很大的人，向来藐视皇权，觊觎皇位，实力大增后变得更加桀骜不驯。司马元显不能容忍桓玄做大做强，积极谋划除掉对手桓玄，期间，司马德宗被派上了用场。

　　

　　元兴元年(402)正月，司马元显以司马德宗的名义下诏书，公布桓玄种种罪状，自任大都督，调兵遣将，征讨桓玄。与此同时，桓玄也发出檄文，罗列了司马元显的一大堆不是，兵锋直逼国都建康，矛头直指司马元显。火，是谁点起来的，只能由谁去灭。司马元显毕竟年轻，因惧怕桓玄威名而迟迟不敢出兵。二月，大臣们特意为司马德宗换了身军装，扶着他到西池为司马元显践行，以示重视，“帝戎服饯元显于西池”(《晋书》)。皇帝都出面了，司马元显只好硬着头皮出征，结果不战而败，不久被杀，司马道子也被流放。

　　

　　占据建康后，桓玄历任太尉、楚王，统领百官，大权独揽。司马德宗也由此转手，再次成为权臣操控下的傀儡。桓玄初入建康，做了一些黜奸佞、择良才的政治秀，很快便原形毕露，骄奢淫逸起来。后来，三吴一带发生大饥荒，饿殍无数，桓玄照旧大吃大喝，却大幅度削减了司马德宗的供养，“玄削夺德宗供奉之具，务尽约陋，殆至饥寒”(《魏书》)。与此同时，桓玄也加紧了篡位的步伐。元兴二年(403)十一月，桓玄命卞范之扶着司马德宗的手写下禅位诏书，又命王谧解下了司马德宗的玺绂，司马德宗糊里糊涂地下了台。

　　

　　桓玄没有杀掉司马德宗，而是将他安置到浔阳，封固安王，也可以佐证司马德宗是个白痴，桓玄根本没把他放在眼里。桓玄称帝后，朝令夕改，纪纲不整，广建宫室，大兴土木，政局变得动荡不安，地方将领蠢蠢欲动。元兴三年(404)四月，刘裕举兵京口，匡扶晋室;刘毅在广陵响应，声势浩大。做贼心虚的桓玄急忙挟持司马德宗，从浔阳逃往江陵。逃亡期间，桓玄“经日不得食，左右进以粗粥，咽不能下”(《魏书》)，连他自己都吃不上，喝不上，哪里顾得上司马德宗。“白痴皇帝”司马德宗沦落到如此境地，让人可怜。

　　

　　桑落洲、峥嵘洲两次兵败后，桓玄主力殆尽。大势已去，桓玄急于逃命，把司马德宗丢在江陵，带领部分亲信逃往四川，路上被刘毅将士杀死，与此同时，桓氏一族遭到了清算。五月，刘毅率兵占据江陵，司马德宗“复幸江陵”，暂时脱离了苦海。然而，到了闰五月，桓玄的侄子，也就是成为漏网之鱼的扬武将军桓振，却伺机再次攻陷江陵，刘毅等人只好退守浔阳，“帝复蒙尘于贼营”(《晋书》)，司马德宗又一次落入敌手。当时，司马德宗身边只剩下司马德文，由司马德文照顾其生活起居，这对痴兄难弟在桓振的挟持下相依为命。

　　

　　桓振控制江陵后，报仇心切，便闯入司马德宗的住处，瞪圆双眼，怒气冲冲地说：“臣门户何负国家，而屠灭若是”，桓氏家族哪里对不住国家，竟遭到灭族惨祸?!同时，桓振“跃马奋戈，直至阶下”(《晋书》)，想结果司马德宗的命。司马德宗是个白痴，根本不清楚此时命悬一线。关键时刻，还是司马德文反应快，为司马德宗解了难。

　　

　　司马德文对桓振说：“这并非我们的主意，你没看到我们兄弟二人的处境吗?”一句话，说得桓振下马拜服。元兴五年(405)三月，司马德宗被迎回建康，在遭废黜一年零四个月后重登皇位。